5 августа 2010

Леженко Г.О., Усачова О.В., Пашкова О.Є.,  Борисенко Т.В., Запорізький державний медичний університет

Цитомегаловірусна інфекція (ЦМВІ) є однією з найбільш поширених інфекцій. На сучасному етапі відмічається ріст захворюваності цією інфекцією у всіх країнах світу, що пов’язано як з поліпшенням якості діагностики, так і з істинним ростом захворювання. Актуальність вивчення ЦМВІ обумовлена її значною розповсюдженістю серед новонароджених і дітей раннього віку, смертністю, труднощами інтерпретації їїтанатогенезу , особливов випадках генералізації інфекційного процесу. Багатогранність клінічних форм даної інфекції обумовлена здібністю вірусу залучати в патологічний процес різні органи та системи, в тому числі центральної нервової та серцево-судинної систем [4].

Лікування новонароджених та дітей першого року життя, інфікованих ЦМВ, являє собою складну та багато в чому невирішену проблему. Ефективне лікування ЦМВІ пов’язано з деякими труднощами як в діагностиці, так і виборі медикаментів. Основною задачею при лікуванні ЦМВІ є припинення продуктивної вірусної реплікації та вірусної екскреції, переведення інфекції в стадію латенції, та встановлення контролю імунної системи організму по зниженню активності ЦМВІ. При цьому пригнічення активної ЦМВІ приводить до поступової ліквідації клінічних проявів і в більшості випадків до одужання [3]. В арсеналі лікарів сьогодні є декілька терапевтичних засобів. При цьому рекомендовані до використання противірусні препарати мають обмеженняв призначенні дітям внаслідок їх високої токсичної дії [6]. Останніми роками, в терапевтичні схеми лікування ЦМВІ у дітей раннього, віку впроваджується гіперімунний ЦМВ-імуноглобулін, діючою основою якого є специфічні до ЦМВ антитіла (насамперед Ig G). Специфічні анти-ЦМВ-імуноглобуліни сприяють нейтралізації вільного та внутрішньоклітинного вірусу, тим самим попереджуючи  інфікування інших клітин [5, 8].

Перший специфічний препарат цитомегаловірусного імуноглобуліну з’явився наприкінці 70-х років. Його отримали  Zaiaта співав. за методом Кона з донорської плазми з підвищеним рівнем антитіл до ЦМВ. Внутрішньом’язове  введення такого гіперімунного цитомегаловірусного препарату пом’якшувало, а деяких випадках попереджало розвиток ЦМВІ у реципієнтів кісткового мозку [1].

Проте обмеженням  імуноглобулінів для внутрішньом’язового введення є неможливість введення великих об’ємів препарату, повільна резорбція антитіл з м’язової тканини та значний  місцевий протеоліз імуноглобулінів. Цих  недоліків позбавлені імуноглобуліни для внутрішньовенного введення. Введення довенних імуноглобулінів дозволяє застосовувати великі дози препарату і достатньо швидко створювати в крові хворого таку концентрацію антитіл що відповідае захисній.[2].

На сьогоднішній день на фармацевтичному ринку України з’явився імуноглобулін антицитомегаловірусний для внутрішньовенного введення Цитобіотект (Біофарма). Препарат є імунологічно активною білковою фракцією, виділеною із сироватки або плазми крові людини, очищеної та концентрованої методом фракціонування етиловим спиртом. Препарат не має консерванту та антибіотика, в ньому відсутні антитіла до ВІЛ-1, ВІЛ-2, гепатиту С, поверхневого антигену вірусу гепатиту В. Діючою основою препарату є антитіла, специфічні до цитомегаловірусу. Специфічна активність препарату обумовлено вірус нейтралізуючою дією антитіл. Ig G також проявляє імуномоделюючий ефект, впливаючи на різні ланцюги імунної системи людини, та підвищує неспецифічну резистентність організму. Препарат проявляє антитілозалежну клітинну цитотоксичність по відношенню до вірус-інфікованої клітини.

Мета дослідження:оцінити ефективність специфічної імунотерапії у дітей з вродженими кардитами цитомегаловірусної етіології.

Матеріали та методи дослідження:

Проведено динамічне клініко-лабораторне та інструментальне спостереження і специфічне обстеження 76 дітей першого року життя з підтвердженою цитомегаловірусною інфекцією.

Діагноз вродженої цитомегаловіруної інфекції встановлювався при наявності в крові хворих специфічних антитіл класу Ig M та/або суттєвого збільшення титрів класу Ig G визначених імуноферментним методом, титр яких перевищував материнський вже при первинному обстеженні і зростав в динаміці спостереження, а також за присутностю нуклеїнових кислот ЦМВ в біоматеріалах (кров, сеча), що визначалися методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Специфічне обстеження дітей проводили при первинному звернені та в динаміці спостереження.

Домінуючими клінічними симптомами у дітей з вродженою ЦМВІ була тривала неонатальна жовтяниця (58,7%), яка супроводжувалася підвищенням рівня білірубіну і активністю трансаміназ та перинатальне ураження ЦНС (24,2%).

Діагностика вродженого кардиту ґрунтувалася на даних відповідної клінічної картини та характерних електрокардіографічних змін. Додатковим критерієм відбору дітей в групу спостереження було підвищення в крові серцевого ізоферменту креатинкінази МВ. 

Морфофункціональний стан серця вивчався за допомогою допплерехокардіографічного дослідження з використанням еходопплеро­кардіографа “Medisson. 8000” (Корея) з фазованим датчиком 2-5 ф АС (США) за стандартною методикою, рекомендованою Асоціацією ультразвукової діагностики (США). За даними Ехо-КГ в одно- та двомірному режимах розраховували показники, що характеризують функціональний стан лівих відділів серця: кінцеводіастолічний (КДР) та кінцевосистолічний розміри (КСР) лівого шлуночку, кінцеводіастолічний (КДО) та кінцево­систолічний (КСО) об’єми лівого шлуночку. Всі показники були приведені до площі поверхні тіла з обчисленням відповідних індексів. Також визначалися фракція викиду (ФВ),  хвилинний об’єм (ХО), маса міокарду лівого шлуночка (LVMass) та її індекс (LVMiDx).

Про діастолічну функцію лівого шлуночка судили за даними наступних показників: VmaxReacE– максимальна швидкість кровотоку раннього пику діастолічного наповнення шлуночків (см/с); VmaxReacA– максимальна швидкість кровотоку пізнього пику діастолічного наповнення шлуночків, що відповідає систолі передсердя, (см/с); E/A– відношення максимальних швидкостей або інтегралів швидкостей раннього та пізнього наповнення шлуночків; DecTime– час уповільнення пику Е трансмітрального або транстрикуспідального діастолічного потоку – час від піку швидкості потоку до кінця потоку (мс); IVRT– час ізоволюметричного розслаблення шлуночків – час від щиглика закриття аортального або легеневого клапану до щиглика відкриття мітрального або  трикуспідального клапану (мс); IVCT- час ізоволюметричного скорочення шлуночків – час від щиглика закриття мі трального або трикуспідального клапанів до щиглика  відкриття аортального або легеневого клапанів (мс); LVOT– скорочувальна здібність вивідного тракту лівого та правого шлуночків.

Контрольну групу склали 27 здорових дітей, репрезентативних за віком та статтю.

Результати дослідження та їх обговорення.

При проведенні Ехо-КГ досить частими змінами у хворих з ЦМВІ було підвищення ехощільності лівого шлуночку (54%), ущільнення стулок мітрального (38%) та аортального (29%) клапанів та гіпертрофія лівого шлуночку (30%).

Крім того, як надано з даних, приведених в таблиці 1, особливостями перебігу кардитів цитомегаловірусної етіології у дітей першого року життя було зниження контрактильної функції міокарду лівого шлуночка, що проявлялося достовірним збільшенням як ІКДР, так і ІКСР лівого шлуночку. Вочевидь, дані зміни обумовлені дифузним ураженням тканини серця внаслідок високої тропності вірусу до міокарда.  Відомо, що провідне значення в патогенезі вірусного ураження міокарда надається клітинній та гуморальній реакціям, що відбуваються  у відповідь на реплікацію вірусу [7]. Результатом даних процесів є гістолімфоцитарна інфільтрація та ураження елементів серцевих м’язів.Зниження контрактильної функції міокарду супроводжувалося розвитком дилятаційних процесів лівого шлуночку, що підтверджувалося встановленим нами в групі хворих на ЦМВ-інфекцію статистично значущим збільшенням показників ІKDО та ІKCО, в порівнянні зі здоровими дітьми (р<0,05). При цьому  одночасно відбувалося достовірне (р<0,05) зниженняударного об’ємута фракції викиду.

Таблица 1.

Показники  допплерехокардіографічного дослідження у дітей вродженими кардитами цитомегаловірусної етіології  (М±m)

 

Показники	Хворі з ЦМВ-інфекцією,  n=76	Контрольна група, n=27
ІКДР, ум.од	2,82 ± 0,07*	2,66± 0,09
ІКДО, ум.од	36,58± 1,74*	30,57± 1,55
ІКСР, ум.од	1,93 ± 0,05*	1,69± 0,06
ІКСО, ум.од	11,42 ± 0,58*	9,33± 0,73
УО, мл	17,77 ± 1,38*	25,73± 4,01
ФВ, %	67,81±0,96*	77,73± 1,08

Примітка: * - р<0,05 – в порівнянні з аналогічними показниками контрольної групи.

Оцінка діастолічної функції міокарду лівого шлуночку у хворих основної групи показала, що більше, ніж у половини пацієнтів (53,9%), виявлялася діастолічна дисфункція лівого шлуночку. При цьому І тип діастолічної дисфункції, який відповідає початковому порушенню діастолічного наповнення та характеризується подовженням  ізоволюметриченого розслаблення  лівого шлуночку, зниженням швидкості і об'єму раннього діастолічного наповнення, збільшенням кровотоку  під час систоли передсердя, виявлялася у 26 хворих (34,2%), а ІІ тип діастолічної дисфункції – рестриктивний, при якому відбувається укорочення  ізоволюметричного розслаблення, швидке падіння швидкості раннього діастолічного наповнення та майже повне припинення кровотоку під час систоли передсердя – у 15 (19,7%) пацієнтів. Одночасно у хворих з цитомегаловірусною інфекцією відмічалося зниження скоротливої здібності вивідного тракту лівого та правого шлуночків на тлі збільшення маси міокарду лівого шлуночку та зниження його локальної скоротливості.

Дані проведеного дослідження наведені в таблиці 2.

Таблица 2

Показники  діастолічної функції міокарду лівого шлуночку у дітей вродженими кардитами цитомегаловірусної етіології  (М±m)

 

Показники	Хворі з ЦМВ-інфекцією,  n=76	Контрольна група, n=27
V max ReacE, см/сек	0,86 ± 0,04	0,89 ±0,05
VmaxReacA, см/сек	0,84 ± 0,09*	0,65 ±0,04
E/A, ум.од.	2,04± 0,03*	1,41±0,08
Dec Time, мс	145,9± 12,6	175,0±13,8
IVRT, мс	56,27 ± 1,02*	51,33 ±2,66
IVCT, мс	45,83 ± 2,73*	52 ±2,68
LVOT	0,60 ± 0,03*	0,71 ±0,03
LV Mass, г	24,20 ± 1,38*	19,65 ±2,04
LV MiDx, ум.од	42,3±2,4*	48,5±3,9
FS	32,42 ± 1,22*	36,43 ±1,07

Примітка: * - р<0,05 – в порівнянні з аналогічними показниками контрольної групи

 

Антицитомегаловірусний імуноглобулін Цитобіотект 5%, 50 мл, виробництва ВАТ «Біофарма», Україна було призначено 15 хворим з вродженим кардитом цитомегаловірусної етіології. Препарат вводився внутрішньовенно крапельно в дозі 2 мл/кг кожні 2 дні протягом 10 днів. Ефективність специфічної імунотерапії оцінювалася за результатами динамічного клініко-лабораторного та інструментального спостереження з моніторингом специфічного до ЦМВ імунологічного профілю. Аналіз отриманих даних показав, що в результаті застосування імуноглобуліну Цитобіотект у всіх пацієнтів відмічено позитивну клініко-лабораторну динаміку: у більшості хворих (80,0%) відбувалася нормалізація рівня білірубіну та активності трансаміназ в перший місяць лікування, відбувався регрес неврологічних проявів (73,3%), зменшились клінічні прояви кардиту (93,3%).

Проведене динамічне спостереження за даною групою дітей показало зворотність виявлених еходопплерокардіографічних змін. У більшості хворих (73,3%) відбувалося поліпшення скоротливої функції міокарду, що проявлялося нормалізацією або зниженням таких показників, як ІКДО, ІКСО, ІКДР, ІКСР. Одночасно спостерігалося збільшення УО та ФВ, значення яких досягали параметрів контрольної групи.  У 13 (86,7%) хворих визначалася нормальна діастолічна функція лівого шлуночку, а у 2 (13,3%) дітей ІІ тип діастолічної дисфункції трансформувався у І тип, що прогностичному плані є більш сприятливим.

Визначення  креатинкінази МВ в динаміці спостереження показало, що терапія антицитомегаловірусним імуноглобуліном Цитобіотек приводило до  зниження даного ізоферменту. При цьому нормалізація вмісту креатинкінази МВ супроводжувалося поверненням показників LVMassта  LVMiDxдо вікових нормативів (r= +0,43), що свідчило про зникнення запальних процесів в міокарді.

За даними моніторингу специфічного імунологічного профілю на тлі лікування антицитомегаловірусним імуноглобуліном Цитобіотект, виробництва ВАТ «Біофарма», Україна у всіх пацієнтів було досягнуто позитивного серологічного результату, що проявлялося в інверсії специфічних до ЦМВ Ig M, зниженні вмісту антиЦМВ Ig G. Отримані нами результати було розцінено нами як свідчення зниження антигенного навантаження, тобто припинення реплікації вірусу, що в подальшому призводить до видужання хворого.

 

Висновки:

1. Особливістю перебігу кардитів цитомегаловірусної етіології у дітей першого року життя є раннє та стійке зниження контрактильної здібності міокарду та розвиток діастолічної дисфункції лівого шлуночку.

2. Дані зміни за умовами проведення адекватної етіотропної та патогенетичної терапії мають зворотній характер, що підкреслює необхідність ранньої діагностики та терапії вроджених цитомегаловірусних кардитів.

3. Призначення специфічного імуноглобуліну Цитобіотект (Біофарма) при кардитах цитомегаловірусної етіології у дітей першого року життя є доцільним та сприяє регресу клінічних проявів хвороби, нормалізації лабораторних, еходопплерокардіографічних змін, зниженню антигенного навантаження та припинення реплікації вірусу.

Література

1. Алешкин В.А., Кострова О.М. Новые препараты иммуноглобулинов//Med2000.ru
2. Бебеппсо В. Т., Бруслова К. М., Чумак А. А. та інш. Застосування імуноглобуліну для внутрішньовенного введения у дітей із гострими лейкеміями. //Український журнал гематології та трасфузіології.-2005.-№ 2.-С. 16–20.
3. Вартанян Р.В. Проблемы цитомегаловирусной инфекции //Природа.-2003.-№4.-С.11-14.
4. Ершов Ф.И. Цитомегаловирусная инфекция (современные данные об этиологии, клинике, диагностике и терапии) /Ершов Ф.И., Касьянова Н.В.//Инфекции и антимикробная терапия.- 2002.- Т.4, №4.-С.116-119.
5. Иммуноглобулин против цитомегаловируса в терапии врожденной цитомегаловирусной инфекции /Купріянова М.Н., Лукина Н.В., Бурцева А.Р. и др. //Материалы ХІ конгр. педиатров России [«Актуальне проблемы педиатрии»], (5-8 февр. 2007 г., Москва).-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-С369-370.
6. Протоколы діагностики, лечения и профілактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей.-М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.-94 с.
7. Юлиш Е.И, Нагорная Н.В. Хронические внутриклеточные инфекции и сердечно-сосудистая патология //Здоровье ребенка.-2007.-№2(5).-С.53-60.
8. Pattern of Epitipe – Specific IgG Response Against CMV in PCR Positive and Negative Samples /A. Obriadina, T. Ulanova., N. Sviridova et all. //The 2^nd IAS Conference on Pathogenesis and Treatment.-Paris, 2003.

 

 

 

Резюме

Оцінка ефективності специфічної імунотерапії вроджених кардитів цитомегаловірусної етіології у дітей першого року життя

Леженко Г.О., Усачова О.В., Пашкова О.Є.,  Борисенко Т.В.

На підставі аналізу клініко-лабораторних та інструментальних досліджень показано, що особливістю перебігу вроджених кардитів цитомегаловірусної етіології є раннє та стійке зниження контрактильної функції міокарду та розвиток діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Авторами доведено доцільність застосування внутрішньовенного специфічного імуноглобуліну при вроджених кардитах цитомегаловірусної етіології у дітей першого року життя.

Ключові слова:цитомегаловірусна інфекція, вроджений кардит, діти раннього віку, специфічна імунотерапія