Проведен анализ лечения 41 пациента (22 выживших и 19 умерших) с тяжелым хирургическим сепсисом, осложненным развитием рефрактерного септического шока в рамках нерандомизированного когортного контролируемого обсервационного клинического исследования 241 пациента с хирургическим сепсисом (173 выживших, 68 умерших). Все пациенты находились на лечении в отделениях хирургического профиля 1100-коечного Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (01.1995 – 04.2010). Выполнен ретроспективный клинико-патоморфологический анализ танатогенеза хирургического сепсиса по результатам 68 аутопсий, в том числе у 19 умерших вследствие септического шока в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS). Выявленные патологические изменения внутренних органов, в том числе обеспечивающих иммунный ответ, данные клинических, биохимических и иммунологических исследований позволили обосновать патогенетическую целесообразность проведения в комплексе неотложной терапии септического шока ранней заместительной иммунокоррекции препаратами внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ). На базе алгоритма EGDT и протокола MUST разработан алгоритм экстренной целенаправленной органопротективной терапии (ЭЦОТ) сепсиса, включающий раннее использование ВВИГ. Выделены две группы/ когорты: опыт (n = 21) – лечение по ЭЦОТ и контроль (n = 20) – лечение без соблюдения рекомендаций SSC. Различия в группах по полу, возрасту, степени тяжести по APACHE-II, SOFA, шкале шока Spronk статистически не значимы. Неотложная терапия по алгоритму ЭЦОТ (+ВВИГ) позволило статистически значимо снизить в группе опыт в сравнении с контролем риски (p=0,046): RR = 2,28 [95% ДИ 1,08 – 4,81], ARR = 36,43% [95% ДИ 6,0% – 58,9%];NNT = 2,7 [95% ДИ 1,7 – 16,8] и шансы (p = 0,043) летальногоисхода  OR=  0,23 [95% ДИ 0,06 – 0,81], χ² = 4,10 > χ²_крит. (χ²_крит.= 3,84).

Ключевые слова: тяжелый хирургический сепсис, рефрактерный септический шок; клинико-патоморфологический анализ танатогенеза; стадии сепсиса; иммунный дистресс; неотложная терапия; внутривенные иммуноглобулины; ранняя заместительная  иммунокоррекция.

Сепсис остается глобальной проблемой человечества чрезвычайной важности, входя в десятку ведущих причин смерти в цивилизованном мире [13]. Непосредственными причинами смерти у пациентов с сепсисом являются септический шок (СШ) и полиорганные нарушения (ПОН) [19,30]. По официальной статистике в развитых странах ежегодно регистрируется около 18 миллионов случаев СШ, заканчивающихся смертью 500 тысяч пациентов. Даже сегодня, в эру продвинутых технологий органной поддержки, летальность при тяжелом сепсисе (ТС) и СШ составляет около 45-50% (R.P.Wenzel, 2002) c широким  колебанием в разных подгруппах в зависимости от исходной патологии и физического статуса: от 30-40 до 75-80% (D.Annane, et al., 2003; G.Hernandez, et al., 2005; J.A.Russell, 2006; R.P. Dellinger et al., 2010). В структуре всех разновидностей сепсиса доминирует хирургический сепсис (ХС). Развитие ТС (сепсис + ПОН), неудовлетворительные результаты его лечения даже в высокоразвитых странах, предопределены не только ростом вирулентности микроорганизмов и продолжающейся селекцией устойчивых к антибиотикам штаммов бактерий, но и очевидным ослаблением иммунологической резистентности человеческой популяции. «Гонка антибиотикорезистентности» – кризис антибактериальных препаратов, не позволяющий в ближайшем будущем рассчитывать на появление принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1,2,19,24]; несостоятельность привлекательной, но по сути механистической идеи антицитокиновой терапии – использования антагонистов PAF BN 52021,  растворимых рецепторов  IL-1, антител к TNF-α; возникновение в 2004 году новой парадигмы, уточняющей приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии (ИТ) сепсиса на основании теорий «микроциркуляторно-митохондриального дистресс-синдрома» и «DAMP – Danger-associated molecular patterns»; появившиеся публикации о неэффективности у пациентов до 17 лет рекомбинантного человеческого активированного протеина С, позиционируемого как единственный препарат для патогенетического лечения сепсиса [3,4,9,11,20,23] – все это закономерно вызвало возрождение интереса к давно известным в медицине препаратам иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ/IVIG) [1,2,9,10,15,18,19,24].

Немотивированная фобия и агрессивное неприятие подавляющим большинством отечественных врачей донорского иммуноглобулина для внутривенного введения – одного из ведущих препаратов заместительной иммунокоррекции при тяжелых вирусных, бактериальных инфекциях, тяжелом сепсисе и септическом шоке, препарата с безусловно доказанной высокойэффективностью рядом метаанализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы [10,13,15,16,18,23,27-29], опытом отечественных ученых [1,2]  побудили нас выполнить данное исследование.

Цель работы – клинико-патоморфологическое обоснование патогенетической целесообразности заместительной иммунокоррекции донорским ИГВВ/IVIG в неотложной терапии септического шока у пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом. 

Материал и методы исследования.Проведен анализ лечения 41 пациента (22 выживших и 19 умерших) с тяжелым хирургическим сепсисом, осложненным развитием рефрактерного септического шока (табл.1) [26]. Дизайн: нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование. Все пациенты находились на лечении в отделениях хирургического профиля 1100-коечного Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения (ДОКТМО) с января 1995 по апрель 2010 г. Пациенты в состоянии СШ составляли лишь часть из 241 исследованных пациентов с хирургическим сепсисом (выживших – 173, умерших – 68). Ретроспективно нами выполнен клинико-патоморфологический анализ танатогенеза хирургического сепсиса, септического шока по результатам 68 аутопсий с морфологическим исследованием внутренних органов умерших (патологи − доцент Б.Б. Брук, к.мед.н. Ю.К. Гульков).

Клиническая диагностика сепсиса, тяжелого сепсиса, септического шока проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ESICM/ACCP/ATC/ SIS ISDC [17]. Состояние шока определяли по шкале P.E.Spronk et al. (2005). Прогнозирование исхода в первые сутки постановки диагноза сепсис проводили по шкале APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем пациентам в состоянии СШ (41 человеку) проводили инфузионно-трансфузионную, антибактериальную терапию (АБТ); респираторную (в т.ч. ИВЛ), вазопрессорную, инотропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции. У 20 пациентов с СШ контрольной подгруппы (СШК)отмечены те или иные несоответствия принципам ИТ СШ, изложенным вРуководстве SSC [11]. 21 пациенту с СШ погруппы «опыт» (СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [25] с позиций разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии – ЭЦОТ (рис. 1). Этот алгоритм подразумевал помимо ранней диагностики сепсиса с определением его фазы, предполагаемых осложнений (ПОН, СШ), проведения EGDT [22] – ранней целенаправленной инфузионно-трансфузионной  терапии до достижения «конечных точек» (кристаллоиды, коллоиды), экстренной санации очага инфекции, ранней де-эскалационной антибактериальной (карбапенемы), вазопрессорной (норадреналин, фенилэфрин/мезатон, допамин), инотропной (добутамин), респираторной (от инсуффляции О₂ до ИВЛ), метаболической, детоксикационной, нутритивной ИТ [3,4,9,20] еще и выполнение ранней заместительной иммунокоррекции отечественными препаратами ИГВВ/ IVIG (Биовен-моно^®) [9]. На этапах лечения проводили: мониторинг витальных функций – определение показателей гемодинамики (пульс, систолическое, диастолическое, среднее АД, ЦВД), температуры тела, частоты дыханий, SpО₂, темпа диуреза; изучение клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологический контроль гемокультур, отделяемого ран, дренажей.

Статистическая обработка, графика – пакеты: MedStat (v.4), Microsoft Excel, SPSS for Windows (v.13). Применяли тест Шапиро–Уилка; t-критерий Стьюдента; W- и Т-критерии Вилкоксона; сравнение формы распределения двух  выборок (критерий χ²); множественные сравнения с использованием критериев Шефе, Даннета, Данна и рангового однофакторного анализа Крускала-Уоллиса. Группа здоровых − доноры-добровольцы. В сравниваемых группах пациентов (контроль/ опыт) оценивали шансы и риски летального исхода.

Результаты исследования и их обсуждение.  На основании гипотезы Rojer Bone о фазах течения сепсиса (1996), которая в настоящее время поддерживается ведущими специалистами, занимающимися сепсисологией (J.C. Schefold с соавт., 2008; Patrick Honore с соавт.,2008 и др.), ретроспективно все 68 умерших были разделены нами на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил exitus letalis. В качестве эмпирических лабораторных критериев исходного выделения фаз сепсиса – провоспалительной (SIRS), иммунопаралича (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS мы использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл.2) [7,9].

Развитие ПОН отмечено у всех 68 умерших. Из них септический шок осложнил течение ХС у 19 пациентов. Их смерть в состоянии рефрактерного СШ наступила в провоспалительную фазу – SIRS.

Первичный очаг хирургического сепсиса в подавляющем числе наблюдений локализовался в брюшной полости (табл.1.), далее следовали мягкие ткани и мочевой тракт. Отмечена выраженная тенденция к этиологическому доминированию поли- и панрезистентных госпитальных штаммов, высеваемых из отделяемого ран, дренажей брюшной полости пациентов, переносящих СШ. Все чаще стали отмечаться ассоциации из 2-4 патогенов в клинически значимых (≥10⁶ КОЕ) концентрациях (табл. 3.). На фоне антибактериальной терапии гемокультуры были положительными лишь в 4,6-12,5% случаев [5].

Выявлены ведущие клинические синдромы, определяющие тяжесть состояния всех исследованных выживших и умерших пациентов в состоянии септического шока. Прежде всего это были циркуляторные нарушения – тахикардия; критическая, резистентная к инфузионной терапии, требующая длительного введения симпатомиметиков и глюкокортикостероидов артериальная гипотония (среднее АД < 65-70 мм рт. ст.) со статистически значимым в сравнении со здоровыми (N): увеличением концентрации лактата, пирувата, активности лактатдегидрогеназы с нарастанием избытка лактата, нарушением энергетического обмена и развитием гипоэргоза – понижением концентрации АТФ в эритроцитах (рис. 2), снижением сатурации кислородом венозной крови (SvО₂). Время наполнения капилляров кожи при этом увеличивалось до 5-11 сек с критическим нарушением микроциркуляции и развитием в ряде случаев феномена Санарелли-Шварцмана (рис. 3). Темп диуреза снижался до 0,2-0,35 мл/кг/ч вплоть до развития олигоанурии. Инфекционно-воспалительныйэндотоксикоз клинически проявлялся токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатией со статистически значимым в сравнении с N увеличением ЛИИ, концентрации молекул средней массы – МСМ_{238-254-260-280нм} (рис. 4); гиперкатаболическим синдромом, нарушением трофического статуса с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (рис. 5), дислипидемией, дисбалансом соотношения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (рис. 6). Приведенные лабораторные критерии – суррогатные маркеры микроциркуляторно- митохондриального дистресса убедительно доказывают его роль в патогенезе сепсиса и септического шока [3,4,6,8].

У всех 19 умерших в состоянии СШ  (в фазу SIRS) отмечены статистически значимые в сравнении с N: гиперлейкоцитоз, абсолютные моноцитоз, нейтрофилез с увеличением отношения Нф/Мнц (табл. 2); гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспалительных цитокинов (IL-8, TNFα), активных форм кислорода и азота – рост интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛЛ) и концентрации mNO – метаболитов оксида азота (рис. 7), то есть увеличение концентрации в крови субстратов, повреждающих эндотелий [6,8,9].

У всех 19 умерших в состоянии СШ (фаза SIRS) в венозной крови отмечено  статистически значимое в сравнении с N: снижение концентрации комплемента,  редукция общего пула лимфоцитов со снижением концентраций CD16 (NK)_абс; СD25_абс – лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL-2; СD22_абс – B-лимфоцитов (конечная стадия дифференцировки которых – плазматические клетки и синтезируют иммуноглобулины); снижение концентрации  IgG, IgM, IgA и повышение концентрации маркера апоптоза лимфоцитов СD95_абс, ЦИК, анафилотоксина С-3а комплемента, повреждающего эндотелий (рис. 8,9,10) [8,9].

Патоморфологически у 19 умерших в состоянии СШ (в провоспалительную фазу сепсиса SIRS)выявлены: повреждение эндотелия – набухание, десквамация и очаговая пролиферация эндотелиоцитов; нарушения микроциркуляции в виде стазов, сладжей эритроцитов, фибринных тромбов, лейкостазов. Наиболее часто эти изменения определялись в сосудах мозга, легких, реже – миокарда, печени, почек (рис. 11: A-F; рис. 12: D, F). Проявления полиорганной недостаточности в провоспалительную фазу характеризовались циркуляторно-дистрофическими и некробиотическими изменениями в органах. Отмечалось неравномерное кровенаполнение органов с очаговыми диапедезными кровоизлияниями в миокарде, почках, ткани мозга, легких, надпочечниках.

Легкие– единственный орган, получающий 100% сердечного выброса венозной крови, оттекающей из очагов инфекции, были первой мишенью «каскада» ПОН при ТХС и СШ. Морфологическим эквивалентом клиники сепсис-индуцированного острого легочного повреждения были гистологические изменения – полнокровие, отек, очаги эмфиземы и дис-ателектазов, ателектазы, а также – интерстициальный и альвеолярный отек легких (рис. 12: А,В). Нельзя исключить, что это связано в том числе с недостаточностью сурфактантной системы в условиях нарушения липидного обмена при сепсисе. В ряде случаев выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния, сегментоядерная инфильтрация, пневмонические фокусы, утолщение и инфильтрация межальвеолярных перегородок нейтрофилами и макрофагами, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, фибриновые тромбы в сосудах легких (рис. 12: С-F).

Важное танатогенетическое значение при СШ имели нарушения трофики миокарда. Морфологическим эквивалентом клиники септической токсической дисметаболической миокардиопатии была выраженная вакуольная дистрофия в миокарде, в половине случаев – с фрагментацией кардиомиоцитов(рис. 13: А-D).

Массивность токсической микробной нагрузки при СШ вследствие абдоминального ХС клинически проявлялась развитием дисфункции почек и печени. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений инфекционно-воспалительного эндотоксикоза были гистологические изменения органов детоксикации –  зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев почек с очаговым, а в случае септического шока – распространенным тубулонекрозом (рис. 14: А,B); межуточный гепатит, дистрофия печени, дискомплексация печеночных балок в печени с вакуольной и жировой дистрофией (рис. 14: C,D), а в случаях септического шока – с очагами некроза гепатоцитов.

Одним из самых ранних критериев диагностики ХС, СШ были нервно-психические нарушения. Морфологическим эквивалентом проявлений токсико-гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатии при ХС и СШ были гистологические изменения головного мозга: периваскулярный, перицеллюлярный отек, венозное полнокровие, периваскулярные скопления лейкоцитов, выраженные дистрофические изменения нейронов; диапедезные кровоизлияния в мозг, лейкостаз и диапедезные кровоизлияния в мягкой мозговой оболочке с отложением гемосидерина (рис. 15: A-D); лейкостазы, набухание и десквамация эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла мозга (рис. 11: A-C). Отек головного мозга считали одним из наиболее танатогенетически значимых осложнений  ХС.

У умерших при явлениях СШ в провоспалительную фазу сепсиса в 75% случаев отмечено негнойное интерстициальное воспаление в органах. Лимфогистиоцитарная инфильтрация выявлена в 70% случаев в межальвеолярных перегородках и строме легких (рис. 12: А,C,E), часто с периваскулярным расположением инфильтратов и примесью единичных полиморфноядерных лейкоцитов; в 65% случаев в портальных трактах печени, иногда и внутри долек печени; в 60% случаев в строме почек – (рис. 14: E,F); в 60% случаев в 20% случаев   в миокарде, в единичных наблюдениях – в ткани мозга, поджелудочной железы и надпочечников. Иногда выявлялся пролиферативный гломерулонефрит, что  расценивали как результат иммунологической реакции.

Лишь в 25% случаев у умерших от СШ в провоспалительной стадии отмечался септико-пиемический вариант течения сепсиса с развитием очагов гнойного воспаления, чаще – в легких, почках, печени, реже – в поджелудочной железе, ткани мозга, плевре и перикарде. Как правило, очаги гнойного воспаления характеризовались некрозом экссудата с формированием острых абсцессов.

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) отмечены резко выраженные гиперпластические процессы в костном мозге и селезенке. Так, в костном мозге в 80% случаев наблюдали выраженную гиперплазию преимущественно миелоидного ростка кроветворения (рис. 16: A). В 16% случаев отмечена выраженная гиперплазия всех трех ростков кроветворения. В селезенке во всех случаях отмечена редукция лимфоидных фолликулов различной степени выраженности, отсутствие центров размножения фолликулов, резкая гиперплазия красной пульпы с распространенным миелозом, а в ряде случаев и лейкоцитозом. В отдельных наблюдениях – явления плазматизации и скопления макрофагов в синусах селезенки (рис. 16: A-D). В лимфоузлах  ни в одном случае не отмечено фолликулярной гиперплазии. Фолликулы, как правило, были мелкими, без центров размножения. В отдельных наблюдениях – плазматизация и гистиоцитоз синусов (рис. 16: E). Макрофагальная реакция была выражена нерезко – в 25% наблюдений определялась очаговая макрофагально-десквамативная реакция альвеолярного эпителия (рис. 16: F), в единичных наблюдениях – в синусах селезенки и лимфоузлов.

Таким образом, выявленные нами особенности клинической картины течения хирургического сепсиса у 241 исследованных пациентов, в том числе тяжелого сепсиса, осложненного септическим шоком у 41 пациента, характер изменений лабораторных показателей иммунитета, патоморфологическая картина иммунокомпетентных органов у 19 умерших вследствие рефрактерного септического шока, как и у других 49 умерших вследствие хирургического сепсиса позволили нам квалифицировать состояние иммунитета при сепсисе как иммунный дистресс. Под иммунным дистрессом мы понимаем неспецифический клинический синдром нарушения механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с дисфункцией как иммунокомпетентных органов, так и клеток иммунного реагирования: фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, лимфоцитов с дискоординацией их межклеточных взаимодействий, дисбалансом в системе про- и противовоспалительных цитокинов, в субпопуляционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов [7-9]. Проведенный клинико-патоморфологический анализ танатогенеза хирургического сепсиса позволяет считать правомочным выделение трех фаз течения сепсиса: провоспалительную – (SIRS), фазу иммунопаралича (CARS) и переходную между SIRS и CARS фазу – иммунодефекта (MARS) [7-9].

Микроциркуляторно-митохондриальный, метаболический и иммунный дистрессы, эндотоксикоз при сепсисе делают невозможным адекватную организацию работы иммунной системы – презентации антигена, межклеточной кооперации, гуморального иммунного ответа в условиях гипопротеинемии (рис.5: А, В) при снижении количества клеток, синтезирующих антитела-иммуноглобулины (рис. 9: А,В).

Вторичный синдром  дефицита антител при тяжелом хирургическом сепсисе, осложненном септическим шоком требует заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения, обеспечивающих: нейтрализацию эндотоксина Грам (-) и экзотоксинов Грам (+) бактерий с увеличением клиренса эндотоксина; снижение способности вирусов к пенетрации в клетки, абактерий – к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции; опсонизацию распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами; модуляцию продукции цитокинов, медиаторов воспаления – угнетение гиперпродукции и нейтрализацию провоспалительных цитокинов; модуляцию каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий; угнетение активации эндотелиоцитов, предупреждая развитие ПОН [1,2,9,10,13,18,23].

Ранняя заместительная иммунокоррекция отечественным препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения БИОВЕН-МОНО^® в комплексе алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии позволила снизить в сравнении с контролем риски и шансы летальногоисхода в группе пациентов с рефрактерным септическим шоком (табл.3).

Выводы. Использование заместительной иммунокоррекции препаратом иммуноглобулин человека для внутривенного введения БИОВЕН-МОНО^® в комплексе неотложной терапии рефрактерного септического шока, осложнившего течение тяжелого хирургического сепсиса патогенетически целесообразно и показано в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии.

Литература.

1. Белобородова Н.В., Попов Д.А. Эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при бактериальных инфекциях / Анестезиология и реаниматология, 2006. – № 6.– С. 72-76.
2. КазмирчукВ.Е., Мальцев Д.В.  Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность // Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія.- 2009. -N10.- С.30-38.http://immuno.health-ua.com/article/390.html
3. Нестеренко А.Н. Ксилат в инфузионной терапии клинических синдромов тяжелого хирургического сепсиса // Укр. хіміотер. журнал.- 2008.- № 1-2 (22).- С. 254-258. http://www.uf.ua/lib/372
4. Нестеренко А.Н. Возможности коррекции микроциркуляторно-митохондриального дистресса при тяжелом хирургическом сепсисе // Біль,  знеболювання і інтенсивна терапія.- 2008.- № 2 (д).- С. 217-220.
5. Нестеренко А.Н. Выбор антибактериальной терапии хирургического сепсиса  с  учетом  региональных  особенностей роста резистентности  его основных  возбудителей //  Український журнал хірургії.– 2009.– № 2.– С. 101-109. www.ujs.dsmu.edu.ua
6. Нестеренко А.Н. Апоптоз циркулирующих нейтрофилов при хирургическом cепсисе: патогенетическое значение и прогностические возможности //  Український журнал хірургії.– 2010.– № 1.– С. 122-131. www.ujs.dsmu.edu.ua
7. Пат. UA 56789 А Україна, МПК⁶ G 01 N 33/48. Спосіб діагностики фази імунного дистрес-синдрому  / [Черній В.І., Шано В.П., Нестеренко О.М., Земляний І.В.]; заявник і патентовласник Донецький держ. мед. університет ім. М.Горького.– № 2002097440; заявл. 13.09.2002; опубл. 15.05.2003. Бюл. № 5.
8. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики // Внутренняя медицина.– № 2, 2007.– С.12–23. http://internal.mif-ua.com/archive/issue-500/article-516/
9. Черний В.И., Нестеренко А.Н. Иммунокоррекция в комплексе интенсивной терапии хирургического сепсиса: Методические рекомендации МЗ Украины. – Киев, 2010.- 76 с.
10. Cavazzuti IC, Rinaldi LR, Donno LD, et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Crit. Care, 2010.– № 14 (Suppl 1).–P 25.http://ccforum.com/ content/14/ S1/P25
11. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al.Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008// Intensive Care Med.– 2008.– Vol. 34, № 1.– P. 17-60.
12. Kantari C, Pederzoli-Ribeil M, Witko-Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity // Contrib Microbiol, 2008.– vol. 15.– P. 118–146.
13. Katz U, Achiron A, Sherer Y, Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy// Autoimmun Rev, 2007.– № 6.– P.  257-9.
14. Kung HC, Hoyert DL, Xu J, et al. Deaths: final data for 2005// Natl Vital Stat Rep, 2008.– vol. 56.– № 10.– P. 1–120.
15. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit Care Med,2007.– vol. 35.– № 12.– P. 2677–2685.
16. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis //  Crit Care Med, 2007.– vol. 35.– № 12.– P.  2686-92.
17. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. (2003) 2001 SCCM/ ESICM/ ACCP/ ATC/ SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit. Care Med.− vol. 31.− № 4. − P. 1250 – 1256.
18. Liumbruno G. , Bennardello F. , Lattanzio A., et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Transfus, 2009.– № 7.– P.  216-34.
19. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol., 2008.– vol. 83.– P.471–482. http://www.jleukbio.org
20. Morrell M.R., Micek S. T. , Kollef M. H. The Management of Severe Sepsis and Septic Shock// Infect Dis Clin N Am, 2009.– vol. 23.– P. 485–501.
21. Nadel S. et al. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial // Lancet, 2007.–  vol.  369.–  № 10.– P.   836-43.
22. Nguyen HB, Corbett SW, Steele R, et al. Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality// Crit Care Med, 2007.– vol. 35.– № 4.– P. 1105–12.
23. Norrby-Teglund A, Haque KN, Hammarstrom L. Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: A review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis// J Intern Med, 2006.– vol. 260.– P509-516.
24. Schefold JC, Hasper D, Volk HD, Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med Hypotheses, 2008.– vol. 71.– P. 203–208.
25. Shapiro NI, Howell M, Talmor D, et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol// Crit Care Med, 2006 .− vol.  34 .−  № 4.− P. 1025-1032.
26. Stilianos K., Athina K., Dimitrios, T., et al. Refractory septic shock: Efficacy and safety of very high doses of norepinephrine // Exp Clin Pharmacol, 2006.– vol.  28.–  № 5.– P.  307.
27. Turgeon A. F., Hutton B., Fergusson D.A. et al.  Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann Intern Med, 2007.– vol. 146.– № 3.– P. 193 - 203.
28. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al. Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study // Crit Care Med, 2007.– vol. 35.– № 12.– P.  2693-2701.
29. Werdan K: Mirror, mirror on the wall, which is the fairest meta-analysis of all?// Crit Care Med 2007.– vol. 35.– № 12.– P.  2852-2854.
30. Xiao H., Siddiqui J, Remick DG. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis // Infection And Immunity, 2006.– vol. 74.– № 9.– P. 5227–5235.