Дніпропетровська державна медична академія, кафедра госпітальної педіатрії №2 і неонатології проф. Мавропуло Т.К.

Дитяча міська клінічна лікарня №6, відділення для недоношених дітей з інфекційною патологією зав.відділенням Остромецька В.М., неонатологи Христосова І.М., Молоткова Т.А., Смулянська М.В.

Вступ. В останні десятиліття в результаті вдосконалення первинної реанімації та інтенсивного догляду за новонародженими значно підвищився відсоток виживання дітей з екстремальною низькою масою тіла при народженні. Відомо, що діти, які народилися недоношеними, мають високий ризик розвитку різних ускладнень, що порушують якість їх життя в неонатальному і наступних періодах [3-5]. Одним з таких ускладнень є анемія недоношених.  У перші два місяці життя анемія спостерігається у кожної п'ятої здорової недоношеної дитини і в 60-100% випадків при ускладненому перебігу неонатального періоду. Чим менше гестаційний вік і маса тіла при народженні, тим вище частота анемій. Повторні гемотрансфузії стали невід'ємним компонентом традиційної терапії цього контингенту новонароджених. Ризик гемотрансфузій відомий - інфекційний ризик, імуносупресія, пригнічення власного еритропоезу, тимчасовий ефект з можливим рецидивом анемії, волемічне перевантаження, метаболічні порушення та інші. Був необхідним пошук альтернативних засобів для лікування анемії. До таких засобів відноситься призначення рекомбінантного людського еритропоетину [2-4, 6, 9, 10].

Рання анемія недоношених розвивається до кінця першого-початку другого місяця життя, має нормохромно-нормоцитарний тип і є гіпорегенераторною. Основні ланки в патогенезі ранньої анемії недоношених: недостатність гуморального чинника - еритропоетину, відповідального за еритропоез в організмі, дефіцит гемопоетичних факторів (заліза, фолієвої кислоти, білка), підвищений гемоліз еритроцитів, особливість типів гемоглобіну, фізіологічна гемодилюція, лабораторні втрати та інші фактори [2-6, 8, 11, 12].

Еритропоетин не проходить через плацентарний бар'єр. У пуповинній крові його рівень вище, ніж у матерів, і має тенденцію до наростання в умовах гіпоксії, внутрішньоутробної затримки росту плода, родового стресу. Еритропоетин   впливає на різні ланки еритропоезу, зокрема, на реактивні клітини, дозволяючи їм диференціюватися в відомі попередники еритроцитів з початком синтезу гемоглобіну. Він впливає на дозрівання еритроїдних клітин-попередників і, збільшуючи їх резерв, стимулює проліферацію дозріваючих клітин [4-12]. Регулювання еритропоезу здійснюється еритропоетином за принципом зворотного зв'язку. У недоношених дітей навіть при критичному зниженні кількості еритроцитів продукція еритропоетину не є оптимальною у порівнянні з доношеними дітьми, які відповідають швидким підйомом рівня еритропоетину на незначну гіпоксію. Окрім того, дія еритропоетину може бути неефективною внаслідок дефіциту заліза у недоношених немовлят, ознак інфекційного процесу [1, 4, 7, 8, 10].

Низький рівень еритропоетину  у плазмі крові у недоношених дітей дає підставу використовувати  його для профілактики і лікування анемії. У проведених дослідженнях з використанням груп порівняння і методів подвійного сліпого контролю були отримані результати, які вказували на чітку тенденцію до збільшення кількості ретикулоцитів, зниження ступеня падіння гематокриту і гемоглобіну в динаміці на перших місяцях життя недоношених з дуже низькою масою тіла при народженні при використанні препаратів рекомбінантного еритропоетину [3, 4, 5, 6, 8-12]. Рівні смертності, сепсису, внутрішньошлуночкових крововиливів, перивентрикулярної лейкомаляції, некротизуючого ентероколіту, бронхолегеневої дисплазії, нейтропенії, гіпертензії, тривалості перебування в лікарні, відстроченої неврологічної дисфункції при призначенні еритропоетину істотно не змінювалися [4].

Отримані різні дані, щодо впливу застосування препаратів рекомбінантного еритропоетину на необхідність проведення замісної гемотрансфузії [3, 4, 9,10]. На теперішній час різняться рекомендації, щодо віку призначення еритропоетину. Різняться дані щодо ефективності профілактичного чи лікувального призначення еритропоетину. Є рекомендації, щодо профілактичного введення еритропоетину з 3-5-го дня життя. Інші дослідники вважають ефективним застосування еритропоетину для лікування анемії недоношених після 2-х тижнів життя [2-5].

Узагальнюючи дані літератури, слідвказати, що на теперішній час необхідною є спроба визначення меж клінічних показань до застосування рекомбінантного еритропоетину у недоношених новонароджених.

Матеріал та методи дослідження. Під нашим спостереженням знаходились 150 недоношених дітей з гестаційним віком при народженні 26-34 тижні. Всі діти перебували у відділенні для недоношених дітей з інфекційною патологією ДМКЛ №6 м.Дніпропетровська з 4-7 доби життя. Протягом знаходження в стаціонарі (перший-другий місяць життя) у них відзначались лабораторні (при щотижневому дослідженні хоча б одноразова реєстрація зменшення рівня гемоглобіну нижче нормативного вікового) та клінічні ознаки анемічного синдрому (збільшення частоти серцевих скорочень і частоти дихання, поява функціонального систолічного шуму, посилення блідості шкірних покривів, зниження рухової активності, м'язового тонусу та добової збільшення маси тіла) 

74 недоношених немовляти становили основну групу обстеження. Діти цієї групи мали гестаційний вік при  народженні 29,4±0,2 тижні, вагу - 1251±33 г.  В ранньому неонатальному періоді ознаки респіраторного дістрес-синдрому мали 46 дітей (62,2%), ознаки респіраторного дистрес синдрому в поєднанні з  проявами внутрішньоутробної інфекції були діагностовані у 15 дітей (20,3%), ознаки гіпоксично-ішемічного і гіпоксично-геморагічного (ВШК I–IIст.)  ураження мозку  - у 12 дітей (16,2%), ознаки генералізованої внутрішньоутробної інфекції  - у 3 дітей (4,1 %).

Дітям цієї групи був призначений  Епобіокрин (Epoetin alfa) виробництва Біофарма. Згідно інструкції про застосування препарату показаннями для призначення були профілактика та лікування ранньої анемії у новонароджених недоношених дітей. Препарат вводили підшкірно в дозі 200 МЕ/кг 3 рази на тиждень. Препарат призначали з віку трьох тижнів життя (19-21 день). Курс лікування складав 10 ін'єкцій. В період застосування препарату контролювали рівень гемоглобіну 1 раз на тиждень (до досягнення стабільного рівня), еритроцитів, гематокриту, рівень тромбоцитів. Оцінювали рівень заліза сироватки крові. Не було зафіксовано ознак побічної дії препарату.

В групу порівняння ввійшли 76 недоношених дітей, які мали клініко-лабораторні ознаки анемічного синдрому протягом першого-другого місяця життя і не отримували Епобіокрин. Гестаційний вік немовлят групи порівняння становив 30,6±0,3 тижні, вага при народженні 1527±47 г. В ранньому неонатальному періоді ознаки респіраторного дістрес-синдрому мали 46 дітей (60,5%), ознаки респіраторного дистрес-синдрому і прояви внутрішньоутробної інфекції були діагностовані у 5 дітей (6,6%), ознаки гіпоксично-ішемічного і гіпоскично-геморагічного ураження (ВШК I-IIст.) мозку – у 11 дітей (14,4%), ознаки генералізованої внутрішньоутробної інфекції - у  14 дітей (18,4 %).

Для порівняння лабораторних даних були обрані вік трьох тижнів та півтора місяців.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою стандартних пакетів прикладного статистичного аналізу StatisticaforWindowsv. 6.0. (використання критеріїв Крускала-Уолліса, парного критерію Уілкоксона, рангової кореляції Спірмена, кластерного аналізу).

Результати дослідження та їх обговорення.

В основній групі спостереження ознаки анемічного синдрому вперше реєструвались у віці 8-28 діб життя (17,8±1,0 доба). При проведенні лабораторного обстеження  у віці 3-х тижнів рівень гемоглобіну у дітей цієї групи становив 123,8±3,1 г/л, рівень еритроцитів 4,1±0,1 Т/л, рівень гематокриту 0,34±0,01. Дані  лабораторного обстеження у віці 1,5 міс. (після закінчення курсу препарату) - рівень гемоглобіну складав 118,0±2,1 г/л, рівень еритроцитів 4,0±0,1 Т/л, гематокриту 0,33±0,01.

У немовлят групи порівняння ознаки анемічного синдрому реєструвались у віці 10-29 діб (21,2±1,5 доба). При проведенні обстеження у віці 3-х тижнів рівень гемоглобіну у дітей становив 116,9±1,9  г/л, рівень еритроцитів 4,0±0,1 Т/л, гематокриту 0,31±0,01. У віці 1,5 міс. рівень гемоглобіну складав 107,5±2,1 г/л, рівень еритроцитів 3,9±0,1 Т/л, гематокриту 0,28±0,01. Не було зафіксовано достовірних відмінностей між групами (підрахування критерію Крускала-Уолліса) по рівням гемоглобіну, гематокриту, еритроцитів в трьохтижневому віці (р>0,05). Рівні гемоглобіну, гематокриту, еритроцитів в півторамісячному віці достовірно відрізнялись (р<0,05), але таке порівняння було б мало аргументованим в зв¢язку з відмінностями гестаційного віку спостерігаємих немовлят. Також, не було виявлено достовірних відмінностей між групами спостереження по частоті необхідності проведення замісної трансфузії еритроцитарної маси (потребували 14 дітей основної групи і 11 дітей групи порівняння, р>0,05).

Був застосований непараметричний критерій парних порівнянь Уілкоксона для виявлення можливої достовірної різниці між лабораторними показниками груп в різні вікові проміжки. Виявлено, що в основній групі обстеження були відсутніми достовірні різниці (достовірне зниження) між рівнями гемоглобіну (р=0,094), гематокриту (р=0,590), еритроцитів (р=0,156) півторамісячного та трьохтижневого віку. У дітей же групи порівняння відмічалось достовірне зниження рівня гемоглобіну (р=0,001), гематокриту (р=0,03) та еритроцитів (р=0,001) за вказаний проміжок часу.

Для статистичного аналізу був використаний ще один показник – абсолютна різниця між рівнями гемоглобіну трьохтижневого та півторамісячного віку. В основній групі спостереження були виявлені достовірні кореляційні зв¢язки між абсолютним значеннями зниження рівня гемоглобіну за цей період та вагою дитини при народженні (р=0,033), віком маніфестації анемії (р=0,012), вихідними рівнями гемоглобіну (р=0,000), гематокриту (р=0,000), кількістю еритроцитів (р=0,000) та тромбоцитів (р=0,000).

Прийнявши до уваги ці дані, за допомогою засобів кластерного аналізу діти основної групи спостереження були розподілені три підгрупи, які достовірно різнились між собою рівнем гемоглобіну до початку лікування (р=0,0000), рівнем гемоглобіну після лікування (р=0,0000), віком першої реєстрації анемічного синдрому (р=0,002), абсолютною різницею між рівнем гемоглобіну до та після лікування (р=0,0000). Діти  різних підгруп не мали достовірної різниці по показниках гестаційного віку, ваги при народженні.

В першій підгрупі (35 дітей) вік маніфестації анемічного синдрому становив 23,2±2,1 дні життя, рівень гемоглобіну у віці 3-х тижнів становив 126,1±2,3 г/л, рівень гемоглобіну у віці 1,5 місяця – 107,2±2,1 г/л, середня різниця між рівнями гемоглобіну  (віку трьох тижнів та віку 1,5 місяця) становила 18,8±1,9 г/л. В цій підгрупі жодна дитина не потребувала проведення замісної трансфузії еритроцитарної маси.

В другій підгрупі (31 дитина) вік маніфестації анемічного синдрому становив 20,7±2,0 дні життя, рівень гемоглобіну у віці 3-х тижнів становив 106,5±3,1 г/л, рівень гемоглобіну у віці 1,5 місяця – 127,6±3,1 г/л, був зафіксований приріст рівня гемоглобіну  - 21,1±2,7 г/л. Але при цьому 12 немовлят потребували в період спостереження проведення замісної трансфузії еритроцитарної маси (достовірна відмінність в порівнянні з першою підгрупою, р<0,05).

В третій підгрупі (8 дітей) ознаки анемічного синдрому вперше виявлялись з 8,6±1,0 доби. У 2 випадках необхідним було проведення замісної трансфузії еритроцитарної маси до трьохтижневого віку. Було зафіксоване зниження рівня  гемоглобіну за період спостереження  на 22,9±4,8 г/л, хоча середній рівень гемоглобіну у віці 1,5 місяця був достатньо високим і становив 127,9±5,4 г/л.

Тож, достовірне зменшення частоти необхідності проведення замісної трансфузії при призначенні Епобіокрину з трьохтижневого віку було зафіксоване у недоношених  немовлят, які не потребували проведення гемотрансфузії до призначення препарату і  отримували його в режимі профілактичного введення (початок введення на тлі граничних рівнів гемоглобіну).

Висновки.

Таким чином,  застосування  Епобіокрину (виробництва Біофарма) у недоношених дітей з трьохтижневого віку є ефективним для зниження ступеня падіння гемоглобіну і запобігання проведенню замісних гемотрансфузій.   Причому достовірне зменшення частоти необхідності проведення замісної трансфузії досягається при призначенні Епобіокрину в режимі профілактичного введення.

Література.

1. Кузмич В.А., Змачинский Е.А. Эритропоэтин и его клиническоеприменение // Здравоохранение. – 2009.- №3.- С.33-39.
2. Пясецкая Н.М., Соломко А.П. Постнатальное изменение уровня эритропоэтина у недоношенных новорожденных. Иммуноферментный метод его определения в сыворотке крови/Лаб. Диагностика.-1999.- №3.- С.34–37.
3. Пясецкая Н М, Дроздова В Д. Рекомбинантный эритропоэтин стимулирует эритропоэз и уменьшает количество трансфузий эритроцитарной массы недоношенным детям  // Український медичний часопис.-1991.- №6 (14) XI-XII .- С.32-35.
4. Яцык Г.В., Одинаева Н.Д. Перспективы применения эритропоэтина в неонатологии // Вопросы современной педиатрии.-2002.-т.1, №5.-С.32-36.
5. Bader D., Kugelman A., Maor-Rogin N., et al. The role of high-dose oral iron supplementation during erythropoietin therapy for anemia of prematurity. J Perinatol, 2001, vol. 21, p. 215-220.
6. Dani C, Reali M.F., Bertini G., et al. The role of blood transfusions and iron intake on retinopathy of prematurity. Early Hum Dev, 2001, vol. 62, p. 57-63.
7. Fauchère Jean-Claude. Anapproachtousingrecombinanterythropoietinforneuroprotectioninverypreterminfants, Pediatrics. August 2008; 122(2):375-382.
8. Freise K.J, Widness J.A., Veng-Pedersen P..Erythropoietic response to endogenous erythropoietin in premature very low birth weight infants J Clin Pharmacol October 6, 2009,:75-90S
9. Kotto-Kome A.C., Garcia M.G., Calhoun D.A., Christensen R.D. Effect of beginning recombinant erythropoietin treatment within the first week of life, among very-low-birth-weight neonates, on "early" and "late" erythrocyte transfusions: a meta-analysis. J Perinatol 2004; 24: 24−29.
10. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD004863. DOI: 10.1002/14651858.CD004863.pub2.
11. Picaud J.C., Putet G., Salle B.L., Claris A.D. Iron supplementation in preterm infants treated with erythropoietin. Arch Pediatr, 1999, vol. 6, p. 657-664.
12. Pollak A., Hayde M., Hayn M., et al. Effect of intravenous iron supplementation on erythropoiesis in erythropoietin-treated premature infants. Pediatrics, 2001,vol. 107, p. 78-85.